Combining a prioritization strategy and functional studies nominates 5’UTR variants underlying inherited retinal disease

Journal article

In diese retrospektive Kohortenstudie wurden 1150 Patienten mit klinischem Verdacht auf Retinitis pigmentosa (n=746), Leberscher kongenitaler Amaurose (n=175) oder dem Usher-Syndrom (n=229) eingeschlossen, die von 2006 bis 2018 am Institut für Humangenetik der Universität Regensburg molekulargenetisch untersucht wurden. Damit repräsentiert diese Studie eine große HND-Kohorte in Deutschland. Zur molekulargenetischen Diagnostik kamen zunächst Microarray Analysen und die Sequenzierung nach Sanger für Einzelgenanalysen zum Einsatz. Mit der Hochdurchsatzsequenzierung unter Verwendung der IonTorrent™ PGM oder der Illumina MiSeq Sequenzierplattform wurden bis zu 96 Genen gleichzeitig untersucht. Im Anschluss an die systematische Sammlung der in den humangenetischen Befunden aufgeführten Sequenzvarianten wurde eine Reevaluierung dieser Sequenzvarianten hinsichtlich der Pathogenität nach den ACMG-Empfehlungen von Richards et al. 2015 durchgeführt. Bei dieser Reevaluierung änderte sich bei einem Viertel der Sequenzvarianten die Einschätzung der Pathogenität zugunsten einer Kategorie mit niedrigerer Evidenz für die Krankheitsrelevanz. Die diagnostische Aufklärungsquote lag in der Kohorte insgesamt bei 40 %, variierte jedoch je nach klinischer Verdachtsdiagnose. Bei RP-Patienten konnte die klinische Verdachtsdiagnose in 45 % der Fälle molekulargenetisch gesichert werden, während dies bei 34 % der LCA-Patienten und 30 % der Patienten mit Usher-Syndrom der Fall war. Bei 27 % der Patienten wurden zwar klinisch möglicherweise relevante Varianten identifiziert, doch die genetische Ursache der Erkrankung konnte nicht vollständig aufgeklärt werden. Schließlich gelten weitere 33 % der Fälle als ungelöst. Insgesamt wurden 1031 verschiedene Sequenzvarianten mit den Bewertungen pathogen, wahrscheinlich pathogen und Variante unklarer Signifikanz in 99 Genen identifiziert. Die häufigsten Gene bei Patienten mit molekulargenetisch gesicherter Diagnose waren RPGR bei Retinitis pigmentosa, CEP290 bei Leberscher kongenitaler Amaurose und USH2A beim Usher-Syndrom. Zusammenfassend bieten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit einen repräsentativen Einblick in die diagnostische Aufklärungsquote und das vielfältige Spektrum molekulargenetischer Ursachen von hereditären Netzhautdystrophien mit peripherem Beginn

Authors: Dueñas Rey, A; del Pozo Valero, M; Bouckaert, M; Wood, KA; Van den Broeck, F

• Publication status: Published
• Peer review status: Peer reviewed
• Publisher: BioMed Central
• Journal: Genome Medicine
• Volume: 16
• Issue: 1
• Pages: 7-7
• Publication date: 2024-01-06
• DOI: 10.1186/s13073-023-01277-1
• EISSN: 1756-994X
• ISSN: 1756-994X
• Language: English
• Keywords: Three prime untranslated region; Bioinformatics; UniProt; Untranslated region; Gene isoform; Genetics; Computational biology; Prioritization; Gene; Biology; Phenotype; Exome sequencing; Genome; RNA